חשד ראשוני לדיכאון

והמצוד אחר הגורמים העצביים שלו

בלשים עצביים. קרדיט: Pixabay / www_sion_pics

הכל התחיל בקטמין. עבור חלקם, בעיקר הווטרינרים, זה מרגיע סוסים. לאחרים, סם מסיבות. לאנשים הסובלים מדיכאון קליני קשה, מציל חיים פוטנציאלי, מילולי. מנה של קטמין יכולה לעמעם במהירות את תסמיני הדיכאון, ולספק הקלה מיידית לאנשים הנכים במחשבות האפלים ביותר. ובעוד שקטמין לא עובד אצל כולם, נראה שהוא עובד אצל אנשים רבים שאינם נגועים בתרופות אנטי דיכאוניות רגילות.

קטמין יכול להיות ההובלה הטובה ביותר שלנו בחיפוש אחר דיכאון. שכן אם אנו מחפשים היכן הקטמין משפיע על המוח, וכיצד הוא משפיע על המוח, נקבל רמזים חיוניים לסיבת הדיכאון. וכך לטיפול יעיל לאורך זמן. שני מחקרים שפורסמו זה עתה בטבע השתמשו במדויק בטריק הזה, וחשפו בצורה מרהיבה לא רק עדויות משכנעות לאזור המוח הזעיר אליו ניתן לכוון, אלא בדיוק מה שמשתבש בו כדי ליצור דיכאון - שכמה נוירונים הם, פשוטו כמשמעו, מדוכאים.

המצוד אחר דיכאון הוא מקרה מסובך עבור כל בלש עצבי. למוח שלך 86 מיליארד נוירונים. היכן להתחיל לחפש חשודים? ובכן, בואו נחשוב על זה לרגע. אנחנו רוצים איפשהו במוח שיכול לשלוט על האופן בו אתה מרגיש שדברים הולכים - שדברים לפעמים טובים מהצפוי, ושווה ליהנות. ואיפשהו במוח שקשור לסרוטונין, מכיוון שהטיפול ארוך השנים בדיכאון קליני הוא "SSRI", תרופות שמנגישות יותר סרוטונין על ידי עצירת מיפויו.

היכנסו ללבנה הרוחבית. מתגלגל מהלשון, לא? אבל זה מתאים לפרופיל של החשוד. זה מתחבר לסרוטונין וגם לנוירונים המשחררים דופמין. כשנוירונים דופמין מתפוצצים מפעילות, זה אות שפשוט יש לנו משהו טוב מהצפוי (נוירונים סרוטונין עשויים לאותת על דבר דומה). וכאשר הבראנה הרוחבית משחררת פרץ של פעילות, היא מונעת מהתפרצות עצבי הדופמין והסרוטונין. מונע מהם לספר למוח - היי, זה לא צפוי.

עכשיו, בדרך כלל, זה לטובת הכלל. הפינה הרוחבית משדרת את האות שדווקא מה שקרה היה צפוי. אז אתה, נוירון דופמין קטן, ואתה, נוירון סרוטונין יקר, לא צריך להתפרץ - הכל כמו שצריך להיות. בעזרת האות הזה מהאבנה, המוח שלך יודע שהעולם צפוי ויכול לעסוק בעסק שלו; אם כל דבר קטן היה מסומן כמפתיע, היית מבלה את כל היום בצחקוקים ובועטת בדברים כדי לראות מה הם עשו. אתה תהיה בן שלוש.

אבל כשאנחנו מסתכלים במוחם של עכברים מדוכאים, אנו רואים שהאבנה הרוחבית שלהם מתפרצת יותר מהרגיל. הרבה יותר. האות "שום דבר לא מפתיע" נשלח הרבה יותר מדי ובזמן הלא נכון. תאי העצב הדופמין והסרוטונין אינם יכולים להשתולל ולשחק. המוח נשדד מכמה אותות מרכזיים שכדאי לחיים להמשיך.

אנו חושדים שההאבנה הרוחבית מבוססת על עדות נסיבתית חזקה זו, שהיא מתחברת לדברים הנכונים והאותות שלה עוברים חציר בעכברים מדוכאים. עכשיו כדי לקבל הרשעה אנו זקוקים ליותר מאשר ראיות נסיבתיות. אנו זקוקים לסיבה אפשרית: האם קטמין מפסיק להתפרץ ומסלק דיכאון? ואנחנו צריכים מניע: מה מניע את הענקית להגדיל את התפרצותה?

שני המחקרים ב"טבע מהילאן הוא וצוות "ענו על שתי השאלות. בואו נתחיל, כפי שהם עשו, עם סיבה אפשרית: אם אנו מכניסים קטמין לחלבון האם זה מקל על הדיכאון? כן. חולדות מדוכאות מתאוששות. בקבוצת בדיקות, הזרקת קטמין לחלבון מחזירה את האילן של חולדה: לחקור, להגיב, ליהנות מהטעם של סוכרוז מתוק מתוק.

(וזה נכון גם בסוג של עכבר מדוכא. אף אחד לא מאמין לרגע כי חולדות או עכברים חווים את מגוון המחשבות הקשות והנוראיות הנלוות לדיכאון קליני אצל אנשים. לכן מציאת השפעה שכיחה על מינים שונים של מכרסמים, כל אחד מהם סוג המשכפל היבטים שונים של ההפרעה האנושית, הוא המפתח להאמין שכל העבודה הזו קשורה לדיכאון.)

נכון, כך קטמין יכול לעבוד בקסם שלו מתוך היבנה. אך אנו רוצים הוכחות לכך שיש לה השפעה כלשהי על התיווך עצמו. שכן, בוודאי, אם התפוצצות יתר הפעולה של הענבולה בדרך כלשהי גורמת לדיכאון, אז קטמין צריך לפטר את ההתפרצויות? למרבה הפלא, זה כן. קטמין מצמצם את מספר הנוירונים המתפרצים, ממש לאותו מספר שנמצא במוחות בריאים. כעת יש לנו רחיפה גדולה של ראיות לסיבה לדיכאון סביר: נוירונים של הבנולה פורצים באש כאשר הם לא צריכים, והפסקת התפוצצות קטמין מפסיקה את הדיכאון (במכרסמים זעירים).

אפילו טוב יותר, מכיוון שאנו יודעים כיצד קטמין מתחבר לנוירון (לקולטני NMDA, אם אתה אוהב דברים כאלה), הצוות של הו יכול היה להבין איזה חור ספציפי בעור הנוירון נפתח כדי לגרום להתפרצות. קטמין עצר את פתיחת החור. מה שאומר שיש לנו כעת יעד ספציפי לבנות תרופות נגד דיכאון עבור: לעצור את החור הזה, הערוץ הזה, לפתוח יותר מדי.

אה, אבל אנחנו יכולים לעשות אפילו יותר טוב מזה. הוא והצוות המשיכו אחר המניע ושאלו מדוע נוירוני ההבנה פורצים יותר מדי מלכתחילה. מדוע הערוץ הזה פתוח כשלא אמור להיות?

הרמז הראשון היה ברכוש מוזר של הנוירונים שפרצו בבהונה. כשלא עשו דבר, נוירונים אלה היו מדוכאים יותר מהאחרים. לנוירונים במנוחה מתח מאפיין, זעיר, מתח הנוצר על ידי ההבדל בין כמה יונים בהם וכמה שנמצאים מחוצה להם. הנוירונים המתפרצים של ההבנה היו בעלי מתח נמוך יותר בזמן מנוחה מהאחרים. והמתח התחתון הזה פירושו שהערוץ שגורם להתפרצות הוא דרוך, מוכן לפתיחה; כאשר המתח גבוה יותר, הערוץ נכבה. נחש מה? אצל חולדות מדוכאות, ישנם עצבים מדוכאים יותר בבהלנובה. ארגו, יש יותר מדי נוירונים המוכנים להתפרץ ללא פרובוקציות, בזמן הלא נכון ובמקום הלא נכון. כמעט שם, כמעט יש לנו את המניע. מה גרם אז להיות יותר מדי נוירונים מדוכאים? ובכן, כל מה ששולט בהבדל בין יונים בתוך נוירון ומחוצה לו. וזה התברר להיות התאים האחרים במוח, אלה שאינם נוירונים. אנשי הצוות שלא נפתחו מתחת למדרגות שמסדרים את הבלגן, מתקנים את כלי האוכל השבורים ושומרים על האוכל והשתייה שזורמים. הגליה.

צוותו של הו מצא כי עטוף סביב כל נוירון של הבנולה הוא תא גליה מיוחד. תפקידו של תא הגליה זה לפנות אשלגן הרחק מסביב לנוירון. (אשלגן היה אחד מיוני המפתח שגורמים לנוירונים לעבוד כראוי - לאכול בננות, אנשים.) בעכברים מדוכאים, תא הגליה היה טוב מדי בתפקידו. זה הצליח לאשלגן הרבה יותר ממה שהיה צריך (אם אכפת לך מהדברים האלה, זה ביטא יתר על המידה את ערוץ KIR4.1. שמח עכשיו?). ומה המשמעות של פחות אשלגן מחוץ לנוירון? כן: לנוירון יש מתח נמוך יותר במנוחה. המניע ברור: תא גליה נלהב יתר על המידה סוחף משם אשלגן הרבה יותר ממה שהיה צריך, מה שהופך את שכנתו העצבית לדיכאונית, כל כך מדוכאת שהיא מתפרצת כשלא צריך; והפרץ הזה הוא, ככל הנראה, גורם למה שאנחנו מכנים דיכאון.

מדוע הידע הזה עוד יותר טוב? אה, מכיוון שעכשיו אנו יכולים לחפש תרופות שמכוונות למנגנון הספציפי שמשתבש, בסוגים הספציפיים של תאי הגליה, תרופות שמטרתן איזון מחדש של אשלגן סביב אותם תאי עצב. אכן, הו והצוות השתמשו בתעלולים גנטיים כדי להצמיד או לחסום את המנגנון של תאי הגליה בעכברים שלהם, וואלה! ההתפרצות חזרה לקדמותה והעכברים החלימו את אלן. ולהיות מטרה תרופתית כל כך ספציפית זה פנטסטי, ככל שככל שהמדויק יותר לתפקיד זה יותר קל להימנע מתופעות לוואי לא נעימות.

מרוקן אזהרות. בואו נפרט את כל הדברים שנמצאים בדרכם של זה להיות הדבר הכי טוב מאז פופ טארטס. ראשית, מדובר בחולדות ועכברים. זה מסובך להפליא לתרגם ממצאים במכרסמים למשהו שעובד בבני אדם. מעט מאוד תרופות העובדות במכרסמים הופכות לתרופות מצליחות אצל בני אדם. הכישלונות האינסופיים של ניסויים קליניים באלצהיימר הם מספיק הוכחה לכך. נדמה נוספת היא שיש לכאורה סיפור אחר לגמרי, של איך הגליה האלה משתבשות מלכתחילה - וכיצד התפקידים המתועדים של מתח, אירועי חיים וגנים נטועים כל אלה תורמים. נוסף על כך, קטמין לא עובד אצל כל האנשים; כך שזו לא יכולה להיות הגורם לדיכאון

אבל נראה שלא סביר שיש סיבה אחת ויחידה. והעובדה שקטמין פועל בתקווה. הו והצוות מצאו מטרות ספציפיות להפליא שיש לבדוק. אם זה לא יתגלה כחלק מרכזי מהפתרון לדיכאון קליני, זה נותן רעיונות רבים לגבי מה יכול להיות הפיתרון.

מעט מאוד מעבודה זו היה אפשרי ללא מדע בסיסי, ללא מדע שאינו מונע על ידי מטרות מיידיות של לימוד מחלות. קח לדוגמא את הרמזים שההאבנה לרוחב יכולה להיות חשובה. אלה באים מאנשים החוקרים כיצד המוח לומד. יש תיאוריה מפותחת כיצד ירי של נוירונים דופמין שולט בלמידה. תיאוריה זו הובילה מאמצים גדולים להבנה: ובכן, מה שולט בירי של נוירונים דופמין? וכאן נחשפה העצמות הרוחביות, חלק סתום במוחו של לא מאהב המאוחר, הנמנם, עלה עכשיו לגדולה. ועוד כמה דוגמאות לתרומות של מדע בסיסי במידה טובה: מבחני ההתנהגות של החולדות כדי להבין עד כמה הם היו מדוכאים; או כיצד לרשום את ההתפרצות בנוירונים; או כיצד לבדוק את הערוץ שגורם להתפרצות. כל אלה, ועוד, מגיעים מאנשים המונעים על ידי סקרנות, ולא על ידי שנאמר להם לעבוד על מחלה ספציפית.

כי לעולם לא נוכל לדעת מה יהיה המפתח לפתיחת התעלומה של הפרעה מוחית. אך כפי שהו והצוות הדגימו באופן דרמטי, כשאנחנו מקבלים רף של רמז, אנו יכולים לתפוס את כל הידע המדעי המצטבר, הטריקים והכלים שלנו ולהשתמש בהם בכדי להפוך רמז קטן אחד לפרשה נרחבת לצורך התביעה. המשחק מרחוק.

רוצה יותר? עקוב אחרינו בספייק

טוויטר: @ markdhumphries